La distrofia miotónica es una enfermedad autosómica dominante, por lo que la probabilidad de padecer la enfermedad y de transmitirla a la descendencia es igual en varones y en mujeres. Tiene penetrancia completa por lo que los individuos con genotipo para distrofia miotónica presentarán la enfermedad.
El gen alterado es DMPK ( en el caso de la distrofia miotónica de tipo I, la más común) que codifica para una proteína quinasa llamada miotonina. Este gen se encuentra en la región 13 del brazo largo del cromosoma 19 ( 19q13.2).
La enfermedad consiste en que en el locus 19q13.2 del gen DMPK se produce la expansión inestable de un triplete CTG ( citosina- timina- guanina) En concreto esta repetición es en la región 3` no codificante del gen DMPK. En personas sanas, este triplete se repite entre 5-15 veces. Si se produce una repetición de hasta 50 veces CTG se alcanza un estado de premutación. Estas personas presentan síntomas leves. Las personas con distrofia muscular grave pueden presentar hasta 2000 repeticiones de este triplete.
Esta enfermedad tiene un efecto pleiotrópico, es decir la afectación en un solo gen da lugar a diferentes rasgos fenotípicos. Es decir, su expresión es multisistémica.
Además en las familias afectadas con distrofia miotónica se produce anticipación genética, es decir, las nuevas generaciones sufren una distrofia miotónica más grave y más precoz que sus predecesores. Sin embargo, hay evidencias de que los varones afectados que reciben el gen mutado del parental varón no expresen una distrofia miotónica más grave que su predecesor. Es decir en estos casos no se cumple el fenómeno de anticipación genética.
¿ Cuál es la causa de la expansión de CTG? Se piensa que el origen de la enfermedad se debe a un “crossing-over” (sobrecruzamiento) desigual en la profase I de la meiosis. Una cromátida en la zona de mutación gana material genético, produciéndose así la expansión de CTG. Hay múltiples factores que contribuyen al desarrollo de la enfermedad. Una de las teorías más aceptadas que explica cómo la expansión de CTG causa la enfermedad es la que sostiene que la cromatina modificada en la región del triplete CTG afecta a genes cercanos a DMPK. Es decir, en la región en la que se produce la expansión del triplete citosina-timina-guanina, la cromatina está condensada de manera anómala, y puede reprimir la transcripción de genes cercanos a DMPK como DMWD o SIX5. En resumen, estos genes se transcriben menos si hay más repeticiones de lo normal de CTG.
Otras teorías plantean que la causa de la enfermedad es el secuestro anómalo de proteínas capaces de unirse a secuencias CUG. Como consecuencia, se forma ARNm tóxico y splicing aberrante. La ribonucleoproteína nuclear CUG- BP es capaz de unirse a regiones CUG de hebras de ARN. Se encuentra acumulada de forma anómala en los núcleos de las células de las personas que presentan distrofia miotónica. En concreto, es la isoforma hipofosforilada la que se acumula. Los pacientes que padecen esta enfermedad presentan una distribución típica de esta proteína: se encuentra agrupada en la unión neuromuscular y en el retículo sarcoplásmico.
Se han descubierto cinco ARN mensajeros mutados ( debido a un splicing anómalo) en pacientes con distrofia miotónica. Entre ellos está un ARNm codificante para la proteína tau, otro codificante para el receptor de insulina, un ARNm que codifica para la troponina T cardiaca y uno que codifica para un canal de cloro.
Por otro lado, la distrofia muscular de tipo II es una enfermedad con mucha menos prevalencia en la que el gen afectado es ZNF9, que se encuentra en el cromosoma 3 (3q13-q24). En este caso la enfermedad se origina por la expansión de un cuatriplete de nucleótidos: CCTG. Se repite entre 75 y 11000 veces en el enfermo.
Fuentes y referencias: enfermedades-raras.org, www.orpha.net, www.myotonic.org, www.medwave.cl
Fuentes y referencias: enfermedades-raras.org, www.orpha.net, www.myotonic.org, www.medwave.cl
